Pre/Post Doctoral research fellow (Bando a evidenza pubblica)
Ospedale San Raffaele
- Milano
- 22.000 € all'anno
- Tempo indeterminato
- Full time
Project title: "Dissecting novel pathways associated with hypertension and related kidney
damage"
Project code: PNRR-MAD-2022-12376413
Type of contract: Collaboration
Duration: dal 01/03/2024 al 19/05/2025
Salary (gross amount): Euro 22.000,00 - 32.000,00 (on annual basis) (commensurate with experience)
Working place: IRCCS Ospedale San Raffaele – via Olgettina, 60 - 20132 Milano
Position: Pre or Post doctoral research fellow
Research activity: Hypertension is a multifactorial, complex, and heterogeneous disease with various genetic and environmental factors contributing to its onset and individual risk. Several genome-wide association studies (GWAS) have identified the UMOD gene, encoding uromodulin, as a genetic risk factor. Uromodulin is the most abundant protein in urine under physiological conditions. Common risk variants identified by GWAS reside within a region of complete linkage disequilibrium spanning the UMOD promoter. We previously demonstrated that risk alleles of these variants are associated with increased gene expression and subsequent higher levels of uromodulin in urine (PMID: 24185693). To model this effect, we generated a mouse line overexpressing wild-type uromodulin (TgUmodwt/wt) (PMID: 20472742). Starting from 2 months of age, these animals spontaneously develop salt-sensitive hypertension (blood pressure is normalized under a low-sodium diet) due to increased activity of the Na+-K+-2Cl- (NKCC2) co-transporter, specifically expressed, like uromodulin, in the epithelial cells lining the thick ascending limb (TAL) of the Henle’s loop. This mechanism is conserved and relevant in hypertensive patients. Indeed, pharmacological inhibition of NKCC2 is more effective in reducing blood pressure in hypertensive patients homozygous for UMOD risk variants compared to carriers of the protective haplotype (PMID: 24185693). At 16 months of age, TgUmodwt/wt mice show increased renal expression of specific markers of inflammation and tubular damage, along with focal renal lesions such as the formation of intraluminal protein casts. Interestingly, the same histological parameters are increased in kidney sections of individuals with normal renal function, aged over 65 years and homozygous for the UMOD risk haplotype (PMID: 24185693). This project aims at dissecting the relationship between blood pressure regulation, hypertension, sodium sensitivity, and organ damage mediated by hypertension in the TgUmodwt/wt murine model. With this goal and by using a cutting-edge multidisciplinary approach we will generate the kidney metabolome and the plasma and kidney proteome, and the profile TAL cell transcriptome of hypertensive TgUmodwt/wt mice. Integration of these experimental approaches will help to identify targets/pathways related to hypertension and renal damage, whose relevance can be tested and validated in vivo.
Mandatory selection criteria:Master degree (MSc) in Biotechnology, Biology or related subject (max 20 points)
Prior experience in mouse model handling and/or experimentation (max 20 points)
Competence in main biochemistry and molecular biology techniques (max 10 points)
Proficiency in spoken and written English (10 points)
Preferred selection criteria:PhD in a relevant subject (max 15 points)
Previous experience in research on hypertension and/or kidney physiology (max 10 points)
Competence in bioinformatic analysis of metabolomics, proteomics and/or transcriptomics data (5 points).Other prerequisites:
Presentations at national and/or international meetings (max 5 points)
Publications in peer-reviewed journals (max 5 points)Application deadline: 15/04/2024The selection committee will be composed of the following members:- Prof. Luca Rampoldi
- Prof. Paolo Manunta
- Dr. Carlotta NapolitanoAt San Raffaele Scientific Institute, a world-renowned center of excellence for clinical and scientific activities, we believe that considering diversity and promoting an open and inclusive environment is crucial to our success. We are committed to ensure that equal employment opportunities are provided and based on merit without regard to age, religion, sex, disability, medical condition, sexual orientation, cultural and social backgrounds, gender identity or expression, national or ethnic origin, or any other legally recognized status entitled to protection under applicable laws. We offer attractive conditions and rewards appropriate to an internationally competitive research organization.L'IRCCS Ospedale San Raffaele, struttura clinica-scientifica-universitaria di rilievo internazionale e di alta specializzazione per diverse importanti patologie, sta ricercando una figura professionale da inserire all’interno dell’Area Ricerca. I dettagli della selezione sono di seguito elencati:
Titolo del progetto: "Dissecting novel pathways associated with hypertension and related kidney
damage"
Codice del progetto: PNRR-MAD-2022-12376413
Tipologia contrattuale: contratto di Collaborazione Coordinata e Continuativa
Durata contrattuale: dal 01/03/2024 al 19/05/2025
Trattamento economico (importo lordo): Euro 22.000 – 32.0000 (su base annua) (commisurato all’esperienza)
Sede di svolgimento dell'attività: IRCCS Ospedale San Raffaele – via Olgettina, 60 - 20132 Milano
Profilo: Pre or Post doctoral research fellow
Descrizione dell'attività di Ricerca:
L’ipertensione è una malattia multifattoriale, complessa ed eterogenea, con diversi fattori sia genetici che ambientali che contribuiscono alla sua insorgenza ed al rischio individuale. Studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno identificato tra i fattori di rischio genetici il gene UMOD, codificante per
l’uromodulina, la proteina più abbondante nelle urine in condizioni fisiologiche. Le varianti di rischio di UMOD sono comuni e risiedono nel promotore del gene. Abbiamo precedentemente dimostrato che gli alleli di rischio di tali varianti sono associati ad una maggiore espressione genica e conseguenti maggiori livelli di proteina nelle urine (PMID: 24185693). Per studiare questo effetto, abbiamo generato un modello murino di sovraespressione di uromodulina wild type (TgUmodwt/wt) (PMID: 20472742).
Questi animali sviluppano spontaneamente ipertensione e sodio sensibilità (la pressione sanguigna è nomalizzata in condizioni di dieta iposodica), dovuti ad un aumento dell’attività del co-trasportatore ionico Na+-K+-2Cl- (NKCC2), espresso, come uromodulina, in maniera specifica dalle cellule epiteliali che
rivestono il tratto ascendente spesso (TAL) dell’ansa di Henle del nefrone. Tale meccanismo è conservato e rilevante nei pazienti ipertesi. Infatti, l’inibizione farmacologica di NKCC2 è più efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti ipertesi omozigoti per le varianti di rischio di UMOD, rispetto a pazienti portatori dell’aplotipo protettivo (PMID: 24185693). A partire dai 16 mesi di età i topi TgUmodwt/wt mostrano un aumento dell’espressione renale di alcuni marcatori molecolari di infiammazione, e di danno tubulare e lesioni renali focali, quali formazione di cast proteici intralumenali. Gli stessi parametri istologici risultano aumentati in sezioni di reni di individui con funzione renale normale e di età superiore ai 65 anni omozigoti per l’aplotipo UMOD di rischio (PMID: 24185693).
Lo scopo del progetto è quello di chiarire la relazione che intercorre tra la regolazione della pressione arteriosa, l’ipertensione, la sodio sensibilità ed il danno d’organo mediato da ipertensione nel modello murino TgUmodwt/wt. Per fare ciò, verrà adottato un approccio multidisciplinare che prevede la generazione del metaboloma renale, la caratterizzazione del proteoma plasmatico e renale e la
generazione del profilo trascrizionale delle cellule renali dei topi TgUmodwt/wt ipertesi. L’integrazione dei diversi approcci sperimentali consentirà di individuare target/pathways correlati ad ipertensione e danno renale la cui rilevanza potrà essere testata e validata in vivo.
Requisiti necessari per l'accesso alla selezione:Laurea Magistrale in Biotecnologie, Scienze Biologiche o materie affini (max 20 punti)
Competenze di lavoro sperimentale su modelli murini (max 20 punti)
Conoscenza ed esperienza delle principali tecniche di biochimica e biologia molecolare (max 10 punti)
Conoscenza della lingua inglese parlata e scritta (max 10 punti)
Requisiti preferenziali per l'accesso alla selezione:Dottorato di ricerca (max 15 punti)
Esperienza di ricerca su ipertensione e/o fisiologia renale (max 10 punti)
Competenze di analisi bioinformatica di dati di metabolomica, proteomica e/o trascrittomica (max 5 punti)Altri requisiti:
Presentazione a congressi nazionali ed internazionali (fino a 5 punti)
Pubblicazioni in riviste peer-reviewed (fino a 5 punti)Termine di presentazione della domanda: 15/04/2024Valutazione delle candidature e graduatoria:La Commissione giudicatrice sarà composta dai seguenti membri:
Prof. Luca Rampoldi
Prof. Paolo Manunta
Dott.ssa Carlotta NapolitanoIl conferimento della posizione lavorativa avviene a seguito di giudizio insindacabile della Commissione. Al termine del processo di valutazione la Commissione giudicatrice stilerà una graduatoria di merito che avrà validità fino al termine del progetto e che potrà essere richiesta dai candidati partecipanti al seguente indirizzo e-mail: selezione.personale@hsr.it.
In IRCCS Ospedale San Raffaele, centro di eccellenza di fama mondiale per le sue attività cliniche e scientifiche, crediamo che considerare la diversità e promuovere un ambiente aperto e inclusivo sia fondamentale per il nostro successo. Ci impegniamo a garantire pari opportunità di lavoro, basate sul merito, senza distinzione di età, religione, sesso, disabilità, condizioni mediche, orientamento sessuale, estrazione culturale e sociale, identità o espressione di genere, origine nazionale o etnica o qualsiasi altro status legalmente riconosciuto che abbia diritto alla protezione in base alle leggi vigenti. Offriamo condizioni stimolanti e riconoscimenti adeguati a un'organizzazione di ricerca competitiva a livello internazionale.